VEGF, Facteur de croissance endothélial vasculaire

Raptor

---POULET AUX HORMONES---
J'avais fait quelques recherches sur ce polypeptide il y a quelques temps et je viens de tomber sur un article plutot complet. Il présente le VEGF ainsi que ses possibles applications en milieu médical.

Pour faire simple et ne pas empiéter sur l'article, ce facteur de croissance peptidique est responsable de la création de nouveaux vaisseaux sanguins. Des muscles mieux vascularisés et mieux irrigués.. Intéressant ce peptide...

Bonne lecture ! : )


Facteur de croissance endothélial vasculaire et pathologie artérielle

Sang Thrombose Vaisseaux. Volume 9, Numéro 2, 114-9, Février 1997, Mini-revue

Auteur(s) : Eric Van Belle, Christophe Bauters, service de cardiologie B, hôpital cardiologique, 59037 Lille Cedex..

Résumé : Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) est un facteur de croissance spécifique des cellules endothéliales. Ce facteur, qui induit la prolifération et la migration des cellules endothéliales, est impliqué dans l’angiogenèse (croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, ou néovascularisation) en réponse au processus ischémique ainsi que dans la restitution de l’intégrité de l’endothélium après traumatisme vasculaire. Des études expérimentales ont montré que l’administration extrinsèque du VEGF, ou du gène codant pour le VEGF, pouvait prévenir des conséquences de l’ischémie chronique et avoir un effet préventif sur la constitution de l’hyperplasie intimale post-angioplastie. Des études visant à vérifier chez l’homme l’intérêt thérapeutique de l’administration de VEGF dans le cadre de l’ischémie chronique et de la prévention de la resténose post-angioplastie viennent de débuter.

Mots-clés : facteur de croissance, angiogenèse, cellule endothéliale, athérosclérose, angioplastie.


ARTICLE

Les facteurs de croissance sont des polypeptides qui ont pour particularité de contrôler la croissance d'un ou de plusieurs types cellulaires. Le facteur de croissance endothélial vasculaire (vascular endothelial growth factor, VEGF) est l'un de ces facteurs de croissance. Il présente la particularité d'agir spécifiquement sur les cellules endothéliales et des études de plus en plus nombreuses montrent qu'il joue un rôle fondamental dans la physiologie et la physiopathologie vasculaire. L'objectif de ce chapitre est de rassembler les connaissances concernant le VEGF en insistant sur l'aspect physiologique, l'aspect physiopathologique et sur les possibilités thérapeutiques.


Biologie cellulaire et physiologie

Structure et isoformes du VEGF:
Le VEGF, aussi appelé vascular permeability factor (VPF) pour ses propriétés de contrôle de la perméabilité vasculaire, est une glycoprotéine homodimérique de 45 kD avec quatre isoformes connues, produites par épissage alternatif de l'ARNm à partir d'un gène commun (121, 165, 189 et 206 acides aminés) [1]. La forme VEGF 165 est la forme prédominante. Le gène du VEGF est composé de huit exons. La séquence génomique comprend 15 à 18 % d'homologies avec les chaînes A et B du PDGF (platelet-derived growth factor) [2]. La structure de ce gène comporte un peptide signal qui permet à la protéine d'être sécrétée [3].

Distribution et rôles biologiques du VEGF:
La distribution du VEGF dans l'organisme est très large et on peut ainsi l'isoler dans le myocyte cardiaque, le cerveau, la glande pituitaire, le rein, le foie ou l'ovaire [4]. L'expression de l'ARNm du VEGF a été corrélée dans le temps et dans l'espace à la prolifération de néovaisseaux, ce qui a très tôt suggéré un rôle très important de ce facteur de croissance dans les réactions d'angiogenèse.
Par ailleurs, l'utilisation d'anticorps monoclonaux dirigés contre le VEGF a permis de limiter l'extension de certaines tumeurs richement vascularisées dans divers modèles expérimentaux. Les cellules cibles du VEGF sont exclusivement les cellules endothéliales vasculaires. Le VEGF stimule in vitro la prolifération et la migration des cellules endothéliales ainsi que leur organisation en microtubules.

Actif seul, il agit cependant de manière synergique avec d'autres facteurs de croissance tels que le bFGF. Le VEGF a, en outre, une action de régulation de la perméabilité capillaire, en favorisant l'extravasation de protéines telles que le fibrinogène, permettant ainsi la formation d'un gel de fibrine propice à la migration et à l'organisation des cellules endothéliales. Enfin, le VEGF stimule l'expression et le relargage de différentes enzymes protéolytiques telles que serine protéase urokinase-type, tissue-type plasminogen activator, métalloprotéinases et collagénases, favorisant la lyse de la membrane basale et de la matrice extracellulaire, préalable indispensable à l'invasion du tissu périadventiciel par des néovaisseaux [1, 4].

L'un des aspects remarquables de la régulation de l'expression du VEGF est sa sensibilité à des conditions hypoxiques [5]. En fait, le gène du VEGF fait partie d'une large famille de gènes dont l'expression est induite dans des conditions de stress hypoxique. Cette induction hypoxique de VEGF pourrait faire intervenir des éléments de réponse fonctionnels à l'hypoxie localisés au niveau du promoteur du gène.


Les récepteurs du VEGF:
Les récepteurs du VEGF ont une répartition ubiquitaire dans tout l'arbre vasculaire. Deux classes de récepteurs à haute affinité ont été isolées, retrouvées uniquement à la surface des cellules endothéliales micro et macrovasculaires. À la différence des récepteurs des FGF (facteurs de croissance fibroblastiques), les récepteurs du VEGF sont exprimés en permanence, indépendamment de l'état de quiescence cellulaire [1]. Les deux types de récepteurs du VEGF (flt-1 et flk-1 KDR) ont une organisation semblable : un domaine extracellulaire de sept sous-unités présentant des analogies avec les chaînes d'immunoglobulines, un domaine hydrophobe transmembranaire et deux autres cytoplasmiques, l'un porteur d'une kinase et l'autre d'une tyrosine kinase. Le récepteur flk-1 KDR a une affinité plus basse que flt-1 et serait le récepteur responsable de l'activité mitogénique du VEGF [6]. Deux autres récepteurs à activité tyrosine kinase (tie-1 et tie-2) sont exprimés sélectivement par les cellules endothéliales, le premier étant susceptible de jouer un rôle dans le maintien de la fonction des cellules endothéliales, le second dans le développement de l'arbre vasculaire artériel et veineux [7].

Les voies de signalisation intracellulaire mises en jeu par l'activation d'un récepteur du VEGF sont mal connues. Il a été démontré dans différentes lignées de cellules endothéliales que l'interaction VEGF/récepteur provoquait une entrée massive de calcium dans la cellule, à des concentrations proches de celles observées lorsque les cellules endothéliales entrent en cycle de réplication. Par ailleurs, il a été rapporté une activation de la phospholipase C, suggérant l'implication en second messager de la voie des phospho-inositides [4].


Physiopathologie:
De nombreuses études expérimentales, in vitro et in vivo, ainsi que des analyses de tissus cardiovasculaires humains suggèrent un rôle important du VEGF dans la réponse du système cardiovasculaire à différentes « agressions » (traumatisme mécanique, ischémie, hypoxie) et dans la genèse et/ou l'entretien des mécanismes d'adaptation à ces états pathologiques (resténose après angioplastie, athérosclérose, développement d'une circulation collatérale de suppléance).

Le VEGF est produit par les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire. Une libération de VEGF au moment du traumatisme par ballonnet a récemment été suggérée chez l'homme où une élévation plasmatique du VEGF a pu être détectée dans les suites d'une procédure d'angioplastie [14]. En raison de l'absence de récepteur, il est dépourvu d'effet direct au niveau des cellules musculaires lisses. En revanche, son administration chez le rat ou le transfert local du gène codant pour le VEGF chez le lapin stimule la réendothélialisation et, par ce biais, réduit la formation de l'hyperplasie néo-intimale [15, 16].


Angiogenèse:
Une réaction d'angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins) survient en cas d'ischémie tissulaire. Il s'agit d'une réaction d'adaptation qui est particulièrement fréquente dans le système cardiovasculaire où elle est à l'origine de la formation de circulation de suppléance. L'angiogenèse est un phénomène complexe qui est en partie dépendant de la présence de facteurs de croissance.

Le VEGF est le facteur de croissance dont le rôle dans le développement de la circulation collatérale d'adaptation à l'ischémie a été le plus étudié. L'hypoxie stimule directement la production de VEGF au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires [17] et des cellules musculaires myocardiques [18] ainsi que l'expression du récepteur du VEGF au niveau des cellules endothéliales [19]. Son administration ou son expression locale (thérapie génique) sont associées à une augmentation de la circulation collatérale liée à l'ischémie, aussi bien dans le tissu myocardique que dans les tissus périphériques [20, 21]. Son effet proangiogénique est synergique de celui du facteur de croissance fibroblastique [22].


Aspects thérapeutiques:
La découverte de l'importance des facteurs de croissance vasculaire en physiologie et physiopathologie vasculaire et la possibilité de production « industrielle » de ces protéines régulatrices ont entraîné le développement d'un domaine de recherche visant à utiliser ces facteurs de croissance en tant qu'outils thérapeutiques. La première application thérapeutique à être envisagée a été le développement d'une circulation collatérale de suppléance en cas d'ischémie myocardique ou périphérique. L'utilisation de facteurs de croissance dans le cadre de la resténose et/ou de l'athérosclérose est aussi à l'étude.



Développementd'une circulation collatérale en cas d'ischémie:
Dans une situation d'ischémie sévère, l'un des moyens d'adaptation de l'organisme est le développement d'une circulation collatérale de suppléance. Au niveau du myocarde par exemple, le développement d'une telle circulation peut minimiser les conséquences de l'occlusion d'un gros tronc épicardique. Dans certains cas rares, l'existence de ce type de circulation peut même entraîner une « revascularisation » complète du territoire qui dépend du ou des vaisseaux occlus. Cependant, cette circulation collatérale qui est bien connue des cliniciens est le plus souvent insuffisamment développée pour assurer une vascularisation satisfaisante du tissu à risque.


*Aspects expérimentaux:
Il existe actuellement une littérature très abondante concernant l'effet de l'administration exogène de VEGF dans diverses situations d'ischémie expérimentale [21, 23, 24]. L'administration de ces facteurs de croissance permet d'augmenter le nombre des vaisseaux collatéraux de suppléance ainsi que la densité capillaire dans le tissu ischémique (figures 1, 2, 3). Ceci s'accompagne d'une augmentation des flux artériels et tissulaires et d'une préservation de l'intégrité et de la masse tissulaire dans la zone à risque. Fait important, des résultats concordants ont été retrouvés dans plusieurs espèces animales (rat, lapin, chien, porc) et dans différents lits vasculaires (ischémie de membre, ischémie myocardique) [21, 23, 24]. Un autre facteur de croissance actif sur les cellules endothéliales, le facteur de croissance fibroblastique (FGF), semble également efficace [25, 26]. L'avantage théorique du VEGF est sa spécificité pour les cellules endothéliales (l'effet du bFGF sur les cellules musculaires lisses pourrait être délétère). Des résultats positifs ont été rapportés avec des modes d'administration variés (administration locale ou intraveineuse, unique ou répétée) [21, 26, 27]. Une des limites potentielles est la très courte demi-vie de ces protéines lorsqu'elles sont administrées dans la circulation ; ceci a conduit à l'élaboration de stratégies faisant appel à la « thérapie génique ». Dans ce cas, ce n'est plus la protéine qui est administrée mais le gène, qui va produire (régulièrement, pendant plusieurs semaines) in situ la protéine qui pourra agir au site même de sa production. Ainsi, le transfert par voie percutanée du gène codant pour le VEGF, soit au niveau artériel en amont du site d'occlusion, soit au niveau musculaire dans la zone ischémique, s'est montré efficace dans le développement de la circulation collatérale [28, 29].


*Essais cliniques:
Jusqu'à présent, une possible modulation de la croissance dans le système cardiovasculaire a surtout été envisagée en terme d'inhibition (inhibition de la prolifération musculaire lisse dans le cadre de la resténose ou de l'athérosclérose par exemple). Il devient maintenant possible d'imaginer favoriser, à titre thérapeutique, la croissance des cellules endothéliales. Ces travaux ne sont déjà plus uniquement du domaine de l'expérimental. Une étude clinique visant à développer la circulation collatérale par transfert du gène du VEGF dans la paroi artérielle a débuté aux États-Unis en décembre 1994 [30]. Les résultats obtenus chez les premiers patients inclus dans cette étude ont été rapportés récemment [31]. Les prochaines années verront sans doute se développer ce type de recherche. Le point primordial sera surtout la mise au point de traitements sélectifs qui pourront favoriser la croissance du système vasculaire là où elle est souhaitable (membre ou myocarde ischémiques) et non là où elle est néfaste (rétinopathie diabétique, tumeur). Il faut en effet savoir, par exemple, que la néovascularisation d'une tumeur est l'un des déterminants les plus importants de son potentiel métastatique et il est très instructif de remarquer que l'engouement pour les drogues antiangiogenèse en cancérologie est au moins aussi élevé que celui pour les drogues pro-angiogenèse en cardiologie !


Resténose:
À côté du développement de la circulation collatérale, d'autres applications pourraient rapidement apparaître pour les facteurs de croissance endothéliaux, notamment pour le VEGF. Plusieurs études ont montré que l'administration exogène de facteurs de croissance endothéliaux (bFGF ou VEGF) permettait d'accélérer et d'améliorer la réendothélialisation qui survient après une angioplastie à ballonnet [15, 16, 32, 33]. Dans le cas du VEGF, il a récemment été montré que l'administration locale de ce facteur de croissance après une dénudation artérielle permettait non seulement d'entraîner une repousse très rapide de l'endothélium, mais aussi de limiter de manière extrêmement significative l'hyperplasie néo-intimale réactionnelle [15, 16]. Il est vraisemblable que cet effet inhibiteur soit une conséquence de la repousse rapide de l'endothélium qui exerce des propriétés inhibitrices sur la croissance musculaire lisse [15, 16]. Des effets similaires ont été démontrés sur l'endothélialisation des endoprothèses vasculaires (stents) [34]. Ces travaux sont encore préliminaires mais ouvrent des perspectives intéressantes pour la prévention de la resténose post-angioplastie.


Photos:


Figure 1. Exemple de circulation collatérale de suppléance « spontanément » développée un mois après la création d'une ischémie de membre chez le lapin.


Figure 2. En cas de traitement par administration de VEGF, la circulation collatérale de suppléance est beaucoup plus importante.


REFERENCES

1. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor. Trends Cardiovasc Med 1993 ; 3 : 244-50.

2. Tischer E, Mitchell R, Hartman T, et al. The human gene for vascular endothelial growth factor. J Biol Chem 1991 ; 266 : 11947-55.

3. Leung DW, Cachianes G, Kuang WJ, Goeddel DV, Ferrara N. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science 1989 ; 246 : 1306-9.

4. Ferrara N, Houck K, Jakeman L, Leung DW. Molecular and biological properties of the vascular endothelial growth factor family of proteins. Endocr Rev 1992 ; 13 : 18-32.

5. Ladoux A, Frelin C. Hypoxia is a strong inducer of vascular endothelial growth factor mRNA expression in the heart. Biochem Biophys Res Commun 1993 ; 195 : 1005-10.

6. Waltenberger J, Claesson-Welsh L, Siegbahn A, Shibuya M, Heldin CH. Differential signal transduction properties of KDR and Flt-1, two receptors for vascular endothelial growth factor. J Biol Chem 1994 ; 269 : 26988-95.

7. Sato TN, Tozawa Y, Deutsch U, et al. Distinct roles of the receptor tyrosine kinases tie-1 and tie-2 in blood vessel formation. Nature 1993 ; 376 : 70-4.

8. Lafont A, Guzman LA, Whitlow PL, Goormastic M, Cornhill JF, Chisolm GM. Restenosis after experimental angioplasty. Intimal, medial, and adventitial changes associated with constrictive remodeling. Circ Res 1995 ; 76 : 996-1002.

9. Kakuta T, Currier JW, Hauden- schild CC, Ryan TJ, Faxon DP. Differences in compensatory vessel enlargement, not intimal formation, account for restenosis after angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit model. Circulation 1994 ; 89 : 2809-15.

10. Post MJ, Borst C, Kuntz RE. The relative importance of arterial remodeling compared with intimal hyperplasia in lumen renarrowing after balloon angioplasty. A study in the normal rabbit and in the hypercholesterolemic Yucatan micropig. Circulation 1994 ; 89 : 2816-21.

11. Schwartz SM, Campbell CR, Campbell JH. Replication of smooth muscle cells in vascular disease. Circ Res 1986 ; 58 : 427-44.

12. Rubbia L, Gabbiani G. Phénotype des cellules musculaires lisses artérielles et athérosclérose. medecine/ sciences 1989 ; 53 : 389-95.

13. Clowes AW, Clowes MM. Kinetics of cellular proliferation after arterial injury. II. Inhibition of smooth muscle growth by heparin. Lab Invest 1985 ; 52 : 611-6.

14. Lam MH, Bouchart M, Martel R, Fleser A, Leclerc G. Circulating serum levels of bFGF, VEGF, and TGF-b1 in patients undergoing PTCA. J Am Coll Cardiol 1996 ; 27 : 363A.

15. Asahara T, Bauters C, Pastore C, et al. Local delivery of vascular endothelial growth factor accelerates reendothelialization and attenuates intimal hyperplasia in balloon-injured rat carotid artery. Circulation 1995 ; 91 : 2793-801.

16. Asahara T, Chen D, Tsurumi Y, et al. Accelerated restitution of endothelial integrity and endothelium-dependent function after phVEGF165 gene transfer. Circulation 1996 ; 94 : 3291-302.

17. Brogi E, Wu T, Namiki A, Isner JM. Indirect angiogenic cytokines upregulate VEGF and bFGF gene expression in vascular smooth mucle cells, whereas hypoxia upregulates VEGF expression only. Circulation 1994 ; 90 : 649-52.

18. Hashimoto E, Ogita T, Nakaoka T, Matsuoka R, Takao A, Kira Y. Rapid induction of vascular endothelial growth factor expression by transient ischemia in rat heart. Am J Physiol 1994 ; 267 : H1948-54.

19. Brogi E, Schatteman G, Wu T, et al. Hypoxia-induced paracrine regulation of VEGF receptor expression. J Clin Invest 1996 ; 97 : 469-76.

20. Bauters C, Asahara T, Zheng LP, et al. Recovery of disturbed endothelium-dependent flow in the collateral-perfused rabbit ischemic hindlimb after administration of vascular endothelial growth factor. Circulation 1995 ; 91 : 2802-9.

21. Takeshita S, Zheng LP, Brogi E, et al. Therapeutic angiogenesis : a single intra-arterial bolus of vascular endothelial growth factor augments revascularization in a rabbit ischemic hindlimb model. J Clin Invest 1994 ; 93 : 662-70.

22. Asahara T, Bauters C, Zheng LP, et al. Synergistic effect of vascular endothelial growth factor and basic growth factor on angiogenesis in vivo. Circulation 1992 ; 92 (suppl. 9) : II365-71.

23. Bauters C, Asahara T, Takeshita S, et al. Physiologic assessment of angiogenesis induced by a single intra-arterial bolus of vascular endothelial growth factor in the rabbit ischemic hindlimb. Am J Physiol 1994 ; 267 : H1263-71.

24. Banai S, Jaklitsch MT, Shou M, et al. Angiogenic-induced enhancement of collateral flow to ischemic myocardium by vascular endothelial growth factor in dogs. Circulation 1994 ; 89 : 2183-9.

25. Baffour R, Berman J, Garb JL, Ree SW, Kaufman J, Friedmann P. Enhanced angiogenesis and growth of collaterals by in vivo administration of recombinant basic fibroblast growth factor in a rabbit model of acute lower limb ischemia : dose response effect of basic fibroblast growth factor. J Vasc Surg 1992 ; 16 : 181-91.

26. Unger EF, Banai S, Shou M, et al. Basic fibroblast growth factor enhances myocardial collateral flow in a canine model. Am J Physiol 1994 ; 266 : H1588-95.

27. Bauters C, Asahara T, Zheng LP, et al. Site-specific therapeutic angiogenesis following systemic administration of vascular endothelial growth factor. J Vasc Surg 1995 ; 21 : 314-25.

28. Takeshita S, Zheng LP, Asahara T, et al. In vivo evidence of enhanced angiogenesis following direct arterial gene transfer of the plasmid encoding vascular endothelial growth factor. Circulation 1993 ; 88 : I 476-80 (abstract).

29. Tsurumi Y, Takeshita S, Chen D, et al. Direct intramuscular gene transfer of naked DNA encoding vascular endothelial growth factor augments collateral development and tissue perfusion. Circulation 1996 ; 94 : 3281-90.

30. Isner JM, Walsh K, Symes JF, et al. Arterial gene therapy for therapeutic angiogenesis in patients with peripheral artery disease. Circulation 1995 ; 91 : 2687-92.

31. Isner JM, Pieczek A, Schainfeld R, et al. Clinical evidence of angiogenesis after arterial gene transfer of phVEGF165 in patient with ischaemic limb. Lancet 1996 ; 348 : 370-4.

32. Bjornsson TD, Dryjski M, Tluczek J, et al. Acidic fibroblast growth factor promotes vascular repair. Proc Natl Acad Sci USA 1991 ; 88 : 8651-5.

33. Meurice T, Bauters C, Auffray JL, et al. Basic fibroblast growth factor restores endothelium-dependent responses after balloon injury of rabbit arteries. Circulation 1996 ; 93 : 18-22.

34. Van Belle É, Tio F, Couffinhal T, Maillard L, Passeri J, Isner JM. Stent endothelialization : time course, impact of catheter delivery, feasibility of recombinant protein administration, and response to cytokine expedition. Circulation 1997 (sous presse)
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Source: http://www.john-libbey-eurotext.fr/e-docs/00/03/D2/08/article.phtml

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Voici une autre source montrant le résultat d'une thérapie génique au VEGF chez l'homme:


Vaisseaux sanguins de patient injecté par le virus* comportant le gène du VEGF (cuisse droite)


* Remarque: Pour ceux qui ne connaitraient pas très bien la thérapie génique, le principe est d'ajouter ou remplacer un gène afin qu'il code et synthétise sa protéine (ici le VEGF). Pour "ajouter" à proprement dit le dit gène dans la cellule, on utilise ce que l'on appelle un "vecteur" qui est ici d'origine viral.
Pourquoi un virus ? Parceque le virus possède, de base, ce comportement visant à ajouter son génome à celui de la cellule hôte pour la "possèder" et lui faire synthétiser ses protéines virales.

Le virus utilisé en tant que vecteur en thérapie génique a bien sûr été modifié et débarassé de sa partie pathogène.

Source du document entier (très intéressant en passant) sur la thérapie génique:
http://www.physiologie.staps.univ-mrs.fr/ImagesIcones/MPHY02_4_TM.pdf
 
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alibaba

MEM la mine d'or
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Re : VEGF, Facteur de croissance endothélial vasculaire

Super Raptor Merci...génial ton article c'est du béton...():080402cool_prv:
 
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aloora

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Re : VEGF, Facteur de croissance endothélial vasculaire

cool raptor, toujours du lourd tes posts , reputt+
 

LORD

YOUR WORKOUT IS MY WARM UP
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Re : VEGF, Facteur de croissance endothélial vasculaire

au top, comme d'hab....
 

Raptor

---POULET AUX HORMONES---
Re : VEGF, Facteur de croissance endothélial vasculaire

Merci les gars, ça fait plaisir : )

J'ai édité le premier post pour ajouter une photo d'une thérapie génique au VEGF utilisée sur l'homme à un niveau local (cuisse). Le résultat sur la néovascularisation est plus que parlant.
 

Lefwan

Live and let live
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Re : VEGF, Facteur de croissance endothélial vasculaire

Merci les gars, ça fait plaisir : )

J'ai édité le premier post pour ajouter une photo d'une thérapie génique au VEGF utilisée sur l'homme à un niveau local (cuisse). Le résultat sur la néovascularisation est plus que parlant.
je peux te donner de reput mais le coeur y est!!
 

guignol

Banni
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Re : VEGF, Facteur de croissance endothélial vasculaire

Merci Raptor, article très intéressant !
 
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