Hormonologie: Sécrétines peptidiques de l’hormone de croissance (GHRP).

Raptor

---POULET AUX HORMONES---
Hormonologie: Sécrétagogues de la GH (GHRH, GHRP et dérivés synthétiques)

Article très intéressant issue de la revue médicale suisse à propos de l'activité (endocrinienne ET non endocrinienne) de la famille des GHRP.

[ L'article est un peu long et parfois technique, j'ai mis en rouge les points intéressants. ]

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Sécrétines peptidiques de l’hormone de croissance : activités endo-criniennes et non endocriniennes
Article de R. C. Gaillard


Les sécrétines peptidiques de l’hormone de croissance (GHRP) sont des molécules de synthèse qui stimulent la sécrétion d’hormone de croissance (GH) mais également celle de la prolactine et de l’ACTH/cortisol. Les récepteurs spécifiques pour ces peptides ont été identifiés dans diverses régions du cerveau, particulièrement dans l’hypothalamus et l’hypophyse ainsi que dans plusieurs tissus endocriniens et non endocriniens périphériques. Ces peptides ont des activités cardiotropes directes, exerçant un effet inotrope positif ou une cardioprotection contre les lésions ischémiques. Ces substances ont également une activité antiproliférative au niveau de certaines tumeurs de la thyroïde et du sein. L’administration combinée de GHRH et de GHRP-6 représente une alternative au test à l’insuline pour le diagnostic du déficit en GH chez l’adulte. La découverte récente de la ghrelin, le ligand endogène de ce système, représente une étape clé dans le domaine de la GH. Le potentiel thérapeutique de ces peptides est important, mais doit encore être testé et confirmé par des études cliniques.



Introduction

C'est à C. Y. Bowers et son groupe que l'on doit la découverte de petits peptides capables de stimuler la sécrétion d'hormone de croissance (GH). Si les premiers peptides découverts en 1977 ne stimulaient la sécrétion de GH que faiblement et seulement in vitro, en 1984 Bowers et son groupe annoncent le développement de nouveaux peptides, beaucoup plus puissants, parmi lesquels le growth hormone releasing peptide-6 (GHRP-6), un hesapeptide. Il s'agit d'un puissant sécrétagogue de la GH, relativement bon marché à synthétiser puisque petit, et qui produit son effet après administration par voie intraveineuse et intramusculaire, ainsi que par voie orale, ce qui est particulièrement intéressant. D'autres analogues du GHRP-6 sont également efficaces par voie nasale. A l'époque, ces découvertes scientifiques d'importance n'ont cependant pas eu l'impact mérité, car elles sont survenues en même temps que la découverte du facteur hypothalamique de libération de l'hormone de croissance, la somatocrinine ou growth hormone releasing hormone (GHRH), qui focalisait alors l'intérêt de la majorité des travaux scientifiques et cliniques. Durant les années 80, on pensait en effet que la GHRH et la somatostatine étaient les deux seuls facteurs hypothalamiques qui intégraient toutes les informations du système nerveux central impliquées dans la régulation de la sécrétion de la GH. Toutefois, lorsqu'on découvrit que les sécrétines peptidiques de la GH (GHRP) n'étaient pas des surrogates de la GHRH, que leurs mécanismes d'action étaient différents de la GHRH et que GHRP et GHRH avaient des actions complémentaires, l'intérêt pour les GHRP tant au niveau scientifique que clinique a augmenté de manière considérable. Dans cet article, je souhaite faire le point sur les GHRP en rapportant les derniers développements tant au niveau de leurs rôles physiologiques que de leur potentiel clinique, ce d'autant plus que tout récemment le récepteur des GHRP a été cloné et surtout qu'un ligand endogène pour ces récepteurs a été isolé et caractérisé.

Les analogues du GHRP-6

Suite à la découverte du GHRP-6, une seconde génération de GHRP a été développée. Il s'agit des GHRP-1, GHRP-2 et de l'hexaréline. Ces analogues sont plus puissants que le GHRP-6 et peuvent comme ce dernier être administrés par voie intraveineuse, intramusculaire, intranasale et orale. En outre, R. Smith et coll. de Merck ont développé les premiers sécrétagogues non peptidiques de la GH, le MK-0751, puis le MK-0677 qui est encore plus puissant et très actif par voie orale. Les chercheurs de Novo-Nordisk ont de leur côté développé plusieurs GHRP parmi lesquels l'ipamoreline (MNC26-0161) et le NNC-26-0703 qui sont des GHRP d'une nouvelle génération puisque contrairement aux précédents, ils sont très sélectifs pour la sécrétion de GH et ne stimulent donc ni la sécrétion de prolactine ni celle de l'ACTH. L'ipamoreline semble même administrable par voie transdermique.

Les récepteurs des GHRP

Le récepteur humain pour les GHRP a récemment été cloné. Il s'agit d'un récepteur classique de la famille des récepteurs couplés aux protéines G, avec sept domaines transmembranaires et trois boucles extra- et intracellulaires. La séquence de ce récepteur ne présente pas d'homologie significative avec d'autres récepteurs connus et les transcrits sont principalement exprimés au niveau de l'hypophyse antérieure, du système nerveux central (SNC), de l'hypothalamus ainsi que dans des régions extra-hypothalamiques. Ils sont également présents en périphérie aussi bien dans des tissus endocriniens que des tissus non endocriniens.



Dans le système nerveux central

Chez l'animal comme chez l'homme dans le SNC, ce sont l'hypothalamus et l'hypophyse qui expriment le plus grand nombre de récepteurs à GHRP. Ils sont présents dans l'hypophyse fœtale humaine et les GHRP stimulent la sécrétion de GH chez les nouveau-nés. Il faut relever que la densité des récepteurs GHRP ne varie pas en fonction du sexe, ce qui explique les réponses de la GH similaires chez l'homme et la femme. L'âge est également sans effet sur les récepteurs hypophysaires ; par contre, au niveau de l'hypothalamus, on observe une baisse de la densité de ces récepteurs avec l'âge, expliquant la réduction de la sécrétion de GH induite par les GHRP au cours du vieillissement. Divers travaux suggèrent l'existence de différents sous-types du récepteur GHRP.

Les récepteurs GHRP ont également été mis en évidence dans des adénomes hypophysaires somatotropes, somatolactotropes, lactotropes et corticotropes, dans des tumeurs carcinoïdes à sécrétion ectopique d'ACTH ainsi que dans les gastrinomes pancréatiques. Des études fonctionnelles in vitro démontrent que ces récepteurs participent à la sécrétion hormonale de ces tumeurs.



En périphérie

Les récepteurs GHRP se trouvent également dans de nombreux tissus périphériques endocriniens et non endocriniens. Des sites de liaison sont trouvés dans les surrénales, les ovaires, les testicules, la thyroïde, le pancréas, les poumons, les muscles squelettiques, les reins et le cœur. Au niveau du système cardiovasculaire humain, des sites de liaison pour les GHRP ont été identifiés dans les ventricules, les oreillettes, les coronaires, l'endocarde et la carotide avec une densité qui est même plus élevée que celle observée au niveau hypophysaire. En périphérie également, les études de liaison démontrent clairement l'existence de différents sous-types de récepteurs. La signification fonctionnelle de ces récepteurs périphériques n'est pas vraiment connue, à l'exception de celle des récepteurs cardiaques qui induisent une activité cardioprotectrice chez les rats.

Activités endocriniennes des GHRP

Les GHRP stimulent la sécrétion de GH par un effet direct au niveau hypophysaire. Il est intéressant de noter que la GHRH et les GHRP agissent non seulement par l'intermédiaire de récepteurs et des voies de signalisation intracellulaires différents, mais il semble aussi que les deux substances agissent sur des populations différentes de cellules somatotropes.

L'activité sécrétagogue des GHRP est toutefois plus importante in vivo qu'in vitro suggérant également un effet au niveau hypothalamique probablement par une action directe sur les neurones à GHRH. L'importance de l'effet hypothalamique des GHRP est démontrée par l'observation que la sécrétion de GH induite par ces peptides est fortement réduite en cas de disconnexion hypothalamo-hypophysaire, et par le fait que les GHRP augmentent l'expression de c-fos dans les neurones hypothalamiques. Ainsi, pour exprimer leur activité sécrétagogue maximale, les GHRP ont besoin d'une activité GHRH.

In vivo, la GHRH et les GHRP ont un effet synergique important sur la sécrétion de GH. Ainsi, la combinaison GHRH et GHRP-6 (ou autres composés similaires) est actuellement le plus puissant stimulus de la sécrétion de GH chez l'homme.

Il est intéressant de noter que les GHRP sont partiellement réfractaires à l'effet inhibiteur de substances qui agissent sur l'axe somatotrope, tels les acides gras et même la somatostatine exogène. Ils sont également partiellement réfractaires au rétrocontrôle négatif de la GH, mais sont au contraire particulièrement sensibles au rétrocontrôle négatif de l'IGF-1.

Chez l'adulte, l'effet sécrétagogue de la GH des GHRP est indépendant du sexe, mais varie avec l'âge, étant puissant à la puberté et chez l'adulte jeune, puis diminuant à partir de l'âge moyen.

Malheureusement, les GHRP ne stimulent pas uniquement la GH, ils ont aussi des effets sur la sécrétion de la prolactine (PRL), de l'ACTH/cortisol et parfois de la DHEA. L'effet sécrétagogue de la PRL chez l'homme est faible, dose-dépendant, mais est indépendant du sexe et de l'âge. Cet effet semble résulter d'une stimulation directe des cellules somatomammotropes. L'effet stimulateur de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) est très significatif, puisqu'il est identique à celui du CRH. Cet effet sur l'axe HHS est aigu, puisqu'il se perd lors d'un traitement prolongé. Cette action sur la sécrétion d'ACTH se produit au niveau du SNC, car la stimulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est abolie lors de disconnexion hypothalamo-hypophysaire et les GHRP ne stimulent pas la sécrétion d'ACTH directement de cellules hypophysaires in vitro. L'effet sécrétagogue de l'ACTH des GHRP est sensible au rétrocontrôle négatif du cortisol. Ainsi, la sécrétion d'ACTH induite est inhibée par la dexaméthasone, elle est abolie chez les patients présentant un syndrome de Cushing surrénalien et elle est augmentée chez les patients avec maladie d'Addison. Il est intéressant d'observer que chez des patients avec une maladie de Cushing hypophysaire, l'effet des GHRP sur l'axe corticotrope est exagéré et même plus important que celui du CRH, en dépit de l'hypercorticisme. Des récepteurs GHRP ayant été démontrés au niveau des adénomes corticotropes, l'effet des GHRP en cas de maladie de Cushing s'exerce probablement directement au niveau hypophysaire.

Finalement, les GHRP au niveau central stimulent la prise alimentaire et influencent le rythme du sommeil.

Utilité diagnostique des GHRP

Au contraire de celles de la GHRH, les activités des sécrétines peptidiques de la GH ne sont guère influencées par les paramètres métaboliques tels que le glucose et les acides gras. L'administration combinée de la GHRH et des GHRP représente non seulement la stimulation la plus puissante, mais également la plus reproductible de la sécrétion d'hormone de croissance chez l'homme. Comme le test à l'insuline, le test combiné explore tout l'axe hypothalamo-hypophysaire somatotrope. L'effet principal des GHRP s'exerçant au niveau hypothalamique, une réponse normale au test combiné implique que l'hypothalamus, la tige hypophysaire et l'hypophyse soient complètement opérationnels.

Ce test combiné est même supérieur au test à l'insuline car il n'est influencé ni par l'âge ou l'obésité, ni par une substitution inadéquate des axes thyroïdiens et surrénaliens, ni par la présence d'un diabète sucré. Finalement, le test combiné est sans danger et sans contre-indications, contrairement au test à l'insuline (ITT). Il pourrait donc avantageusement remplacer le test à l'insuline * qui est actuellement «l'étalon or» * pour le diagnostic du déficit en hormone de croissance chez l'adulte ou au moins constituer un test alternatif à l'ITT. Des données supplémentaires sont cependant encore nécessaires pour établir la valeur cut-off qui permette de distinguer un déficit sévère d'une réponse normale. Un test de réserve hypophysaire utilisant l'hexaréline seule a aussi été proposé.

Activités non endocriniennes des GHRP

Comme nous l'avons vu précédemment, les GHRP possèdent aussi des récepteurs en périphérie dans des tissus endocriniens, mais aussi des tissus non endocriniens, parmi lesquels le système cardiovasculaire. La densité des récepteurs dans ces tissus périphériques est même supérieure à celle du système hypothalamo-hypophysaire et le récepteur cardiaque est probablement un sous-type du récepteur qui est différent du type hypophysaire.



Activité cardiovasculaire

Des études in vitro et in vivo chez l'animal, il ressort que les GHRP exercent une activité anti-apoptotique sur des cardiomyocytes fœtaux en culture. Par ailleurs, des travaux chez les animaux et chez l'homme montrent que ces peptides exercent des activités cardiotropes directes. Ainsi, l'hexaréline produit un effet cardioprotecteur contre les lésions ischémiques chez les rats déficitaires en GH. En outre, en traitement prolongé, les GHRP protègent de manière très efficace les rats âgés des dommages cardiovasculaires liés à l'ischémie cardiaque, telle que la dysfonction ventriculaire gauche post-ischémique. Il est particulièrement intéressant de noter que l'activité cardioprotectrice résulte d'un effet direct des GHRP au niveau du cœur et qu'elle est indépendante de la sécrétion de GH hypophysaire.

Les GHRP exercent des activités cardiotropes aussi chez l'homme. Ainsi, l'administration aiguë d'hexaréline produit un effet inotrope positif aussi bien chez les sujets normaux que chez les patients déficitaires en GH. Dans les deux situations, l'hexaréline induit une augmentation rapide et significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Comme chez le rat, ces effets cardiaques sont directs et donc indépendants de la sécrétion de GH. En effet, ils s'observent : 1) en cas d'insuffisance hypophysaire avec déficit sévère en GH, 2) en l'absence d'augmentation de GH et d'IGF-1 circulantes. Il est possible cependant que l'effet inotrope aigu des GHRP passe par une augmentation locale de l'IGF-1 au niveau du myocarde.

En résumé, les GHRP exercent des activités importantes au niveau cardiovasculaire, notamment une protection contre l'ischémie cardiaque et l'apoptose des cardiomyocytes et une augmentation de la contractilité cardiaque.



GHRP et oncologie

En plus de leur présence au niveau des tissus endocriniens et non endocriniens mentionnés, les récepteurs des GHRP ont également été mis en évidence dans des tumeurs, notamment dans des tumeurs neuroendocriniennes, des cancers papillaires et folliculaires thyroïdiens et des cancers du sein.

Au niveau thyroïdien, des récepteurs ont été identifiés aussi bien dans le tissu normal que dans des cancers. Toutefois, la densité des récepteurs est très différente selon le type de cancer. La densité est élevée dans les cancers papillaires et folliculaires, elle est très faible dans les cancers anaplasiques et négligeable dans les cancers médullaires de la thyroïde, suggérant donc que le nombre de récepteurs est lié à la différenciation tumorale et à l'origine embryologique. Des études in vitro sur des lignées cellulaires de trois différents cancers folliculaires thyroïdiens démontrent que les GHRP inhibent la prolifération cellulaire de ces tumeurs. Cette activité antiproliférative des GHRP est surprenante et paraît même paradoxale pour des substances qui sont aussi capables de stimuler l'axe somatotrope et donc des facteurs de croissance ! Il est possible que cet effet s'effectue par l'intermédiaire d'un sous-type spécifique du récepteur GHRP.

Un travail récent du groupe italien de Turin démontre également un effet antiprolifératif des GHRP au niveau des cancers du sein. Dans leur étude, ces auteurs ont mis en évidence des récepteurs GHRP dans le tissu de plusieurs types de cancers du sein, alors que le tissu mammaire sain et les fibroadénomes n'en expriment qu'une quantité négligeable. L'activité de liaison est directement corrélée avec le degré de différenciation de la tumeur : la liaison la plus élevée se trouve dans les cancers du sein invasifs bien différenciés et elle diminue progressivement dans les tumeurs modérément à peu différenciées. Il semble que la fonctionnalité des récepteurs est maintenue dans les tumeurs bien différenciées (du sein mais aussi de la thyroïde) et qu'elle diminue dans les tumeurs moins différenciées. A nouveau, des études effectuées sur des lignées cellulaires tumorales démontrent une activité antiproliférative très significative de différents GHRP, tels que l'hexaréline, l'EP-80317 * un analogue ne possédant pas d'activité sécrétagogue de la GH * ainsi que de la ghrelin, le ligand endogène des récepteurs GHRP qui vient d'être isolé (voir paragraphe suivant). Il est intéressant de noter que l'affinité pour les récepteurs GHRP au niveau des cancers du sein est plus grande pour l'hexaréline que pour la ghrelin, ce qui à nouveau laisse sous-entendre la présence de divers sous-types de récepteurs. Cette affinité moins grande pour la ghrelin se traduit également par une activité antiproliférative de la ghrelin moins efficace que celle de l'hexaréline et des autres analogues des GHRP. L'analogue EP-80317 qui inhibe la croissance tumorale sans stimuler la GH et la PRL pourrait représenter un outil thérapeutique des plus intéressants.

La ghrelin, un ligand endogène

La recherche du ligand endogène des récepteurs GHRP a suscité une recherche intensive au sein de nombreux groupes. C'est pourtant seulement à la fin 1999, grâce au clonage du récepteur GHRP qu'un groupe japonais a isolé et caractérisé un ligand endogène. Alors que la majorité des scientifiques pensaient logiquement que la concentration la plus élevée de ce ligand se trouverait dans le cerveau et particulièrement dans l'hypothalamus, Kojima et coll. l'ont découvert dans des extraits d'estomac. Il s'agit d'un peptide de 28 acides aminés nommé ghrelin («ghre» est la racine en proto-indo-européen du mot «croissance»). De manière surprenante, la ghrelin n'a aucune homologie de structure avec les GHRP synthétiques. Contrairement à la majorité des GHRP synthétiques, la ghrelin est un stimulus spécifique de la GH, elle ne stimule aucune autre hormone hypophysaire. La ghrelin circule dans le sang à des concentrations respectables. Il est donc possible que cette molécule produite dans et sécrétée par l'estomac puisse par la voie sanguine atteindre l'hypophyse où elle effectuera son action. Chez le sujet sain, la ghrelin est beaucoup plus puissante que les GHRP. De plus, la ghrelin a aussi été localisée au niveau hypothalamique dans le noyau arqué. Comme il y a des récepteurs aussi bien dans le noyau arqué que dans l'hypophyse, la ghrelin produite au niveau du noyau arqué peut donc très bien agir directement au niveau hypothalamique ou être transportée vers l'hypophyse antérieure.

La découverte de la ghrelin est importante. Elle prouve l'existence du système GHRP comme co-régulateur de la sécrétion de la GH. Il faudra donc reconsidérer la physiologie du contrôle de la sécrétion de GH en tenant compte de la ghrelin comme partenaire de la GHRH et de la somatostatine. Cette découverte suscite encore bien d'autres questions, à savoir : 1) la production ectopique de ghrelin peut-elle être responsable d'une acromégalie ? 2) la déficience en ghrelin est-elle cause de certaines formes de déficit en GH ? 3) vu l'effet antiprolifératif au niveau de certaines tumeurs, quel est le rôle de la ghrelin dans la prolifération cellulaire ? 4) quel est le rôle de la ghrelin dans le contrôle du sommeil, de la prise alimentaire et dans la fonction cardiaque ? Enfin, la ghrelin devra également être testée comme outil diagnostique dans diverses pathologies neuroendocriniennes où la réponse de la GH est altérée.

Utilités thérapeutiques des GHRP

La possibilité d'administrer certaines de ces substances par voie orale représente un avantage important du point de vue thérapeutique. Ces substances pourraient ainsi être utilisées dans les déficits en GH de l'adulte pour autant cependant que l'hypophyse et l'hypothalamus soient fonctionnels. Cependant, comme dans la majorité de ces cas les déficits en GH résultent d'une atteinte hypophysaire, le potentiel thérapeutique dans ce domaine sera probablement décevant. Les GHRP pourraient être utilisés dans le vieillissement pour compenser la diminution physiologique de la GH liée à l'âge. En cas d'obésité, les GHRP pourraient diminuer le catabolisme induit par le régime.70 D'autres indications thérapeutiques potentielles sont : 1) l'ostéoporose, 2) les patients sous traitements glucocorticoïdes prolongés, 3) les patients présentant des états cataboliques (insuffisance rénale chronique, sida, sepsis, insuffisance respiratoire, etc.) et 4) certaines pathologies cardiovasculaires comme l'insuffisance cardiaque. Toutes ces applications thérapeutiques potentielles des GHRP et de la ghrelin doivent cependant être encore évaluées par des études cliniques.

Conclusion

Le domaine des GHRP a pris un essor tout particulier depuis le clonage du récepteur GHRP et l'isolement d'un ligand endogène, la ghrelin. Ces découvertes confirment ainsi l'existence d'un nouveau système physiologique impliqué dans la régulation de la sécrétion de l'hormone de croissance. La présence de récepteurs périphériques des GHRP au niveau de tissus endocriniens et non endocriniens comme le système cardiovasculaire ouvre d'intéressantes perspectives thérapeutiques pour ces peptides. Finalement, les observations récentes de la présence de récepteurs GHRP dans certains cancers du sein et de la thyroïde permettant un effet antiprolifératif des GHRP méritent une attention toute particulière. La ghrelin est-elle le ou seulement un des ligands endogènes des GHRP-récepteurs ? Y a-t-il des sous-types de ces récepteurs ? La ghrelin partage-t-elle toutes les activités biologiques des GHRP non naturels ? Toutes ces questions importantes trouveront certainement une réponse dans un proche avenir. W


Auteur(s) : R. C. Gaillard
Contact de(s) l'auteur(s) : Pr R. C. Gaillard Division d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme CHUV – BH19 1011 Lausanne


Lien: http://revue.medhyg.ch/article.php3?sid=21135


Je vais également regrouper ici des infos intéressantes issues de la thèse de Philippe Zizzari sur la ghreline (ligand endogène des GHRP-récepteurs pour rappel, voir lexique plus bas).

Lien de la thèse en question : http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/12/95/04/PDF/these_Philippe_Zizzari.pdf


VI-2. Somatolibérine (GHRH)

La somatolibérine à été isolée à partir d’une tumeur pancréatique ectopique provenant
d’un patient acromégale puis identifiée au niveau de l’hypothalamus de rat et d’homme. Elle appartient à la famille du glucagon, de la sécrétine, du peptide vasoactif intestinal (VIP) et du peptide activateur de l’adénylate cyclase pituitaire (PACAP). Chez l’homme la GHRH existe sous 2 formes de 40 et 44 acides aminés. La forme présumée mature est celle de 44 acides aminés possédant une extrémité C terminale amidée (figure 8A). Chez le rat la séquence de la GHRH ne comporte que 43 acides aminés et l’extrémité C terminale n’est pas amidée contrairement aux autres espèces.
Alors que la somatostatine présente une distribution ubiquitaire, les neurones
exprimant la GHRH se situent exclusivement au niveau de l’hypothalamus médiobasal, dans
le noyau arqué et autour du noyau ventromédian.

Le récepteur de la somatolibérine fait partie de la famille des récepteurs à sept
domaines transmembranaires (figure 8B). Il a été cloné chez l’homme, le rat et la souris.
En périphérie il est principalement localisé au niveau des cellules somatotropes de l’hypophyse mais il est également retrouvé dans le rein, la glande thyroïde, le coeur, les poumons, le duodénum, le
petit et le gros intestin, la rate, les surrénales, l’uretère et le muscle squelettique.

La fixation de la GHRH sur son récepteur entraîne une augmentation de l’AMP
cyclique et du calcium intracellulaire, de la transcription du gène de la GH via l’activation du
facteur de transcription comme pit-1 et de l’exocytose des granules de sécrétion.
La GHRH accroît la prolifération des cellules somatotropes, stimule la synthèse et la sécrétion de GH à partir de cellules hypophysaires en culture. In vivo la sécrétion de GH n’est fortement stimulée par la GHRH exogène que lorsque cette dernière est appliquée au cours d’un épisode sécrétoire c'est-à-dire en période de faible tonus en somatostatinergique. Enfin le contrôle de l’amplitude des pics de sécrétion spontanée de GH est sous la dépendance de la GHRH endogène.
En effet l’administration d’anticorps spécifiques dirigés contre la GHRH ou encore une lésion électrolytique du noyau arqué détruisant les neurones élaborant la GHRH abolissent les pics de GH.

VI-3. Interactions intrahypothalamiques SRIH-GHRH (= Somatostatine-GHRH)

La GHRH est capable de moduler la libération de somatostatine : Des injections intracérébroventriculaires de GHRH induisent une inhibition de la sécrétion de GH via une augmentation des taux de somatostatine au niveau du système porte hypothalamohypohysaire.

De plus in vitro la GHRH a un effet stimulateur sur la libération de somatostatine à partir de cellules
hypothalamiques en culture.


Le rétrocontrôle négatif de l’hormone de croissance sur sa propre sécrétion implique à la fois une augmentation de la sécrétion de somatostatine et une diminution de celle de GHRH.
Chez le rat l’implantation de cellules tumorales GC qui sécrètent la GH de manière chronique
entraîne une augmentation de l’expression de la SRIH au niveau du PeV et une diminution
de celle de la GHRH au niveau de l’ARC.
De même l’administration de GH recombinante peut entraîner soit une augmentation de l’activité et de la libération de somatostatine, soit une diminution de la synthèse et de la libération de GHRH ou les deux à la fois.

Les IGF-1 en synergie avec l’hormone de croissance exercent un rétrocontrôle
inhibiteur sur la sécrétion de GH.
Ce rétrocontrôle pourrait s’exercer à la fois au niveau
hypophysaire et peut être au niveau hypothalamique. Des récepteurs de l’IGF-1 ont été mis en
évidence au niveau de l’hypophyse et in vitro l’IGF-1 diminue à la fois l’expression du gène codant pour la GH et la sécrétion basale ou stimulée de GH par des cellules hypophysaires en culture. Au niveau central, l’administration concomitante d’IGF1 et 2 supprime les pics de sécrétion spontanée de GH.

I. Les GHS de synthèse : du GHRP6 au MK-0677

Cette synthèse est suivie par celle d’un hexapeptide, l’His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, qui lui stimule la sécrétion de GH à la fois in vitro et in vivo. Cet hexapeptide est nommé GH
Releasing Peptide 6 (GHRP-6) et est le premier d’une grande famille : les GH sécrétagogues
(GHS).
Ces GHS présentent très vite un intérêt pour l’industrie pharmaceutique qui y voit des
débouchés thérapeutiques. Les GHS apparaissent en effet comme de bons candidats pour
pallier au déclin de GH observé au cours du vieillissement.


Les premiers GHS, comme le GHRP-6, ne présentent pas une très bonne biodisponibilité (seulement 0,3% après administration orale) et leur demie vie est très courte (moins de 20 minutes).
Des modifications de la structure du GHRP-6 vont être ralisées afin d’améliorer ces caractéristiques et des dérivés peptidiques, puis non peptidiques vont être synthétisés. La biodisponibilité après administration orale chez le Chien de l’un de ces dérivés non peptidiques, le MK-0677, sera de plus de 60%, et sa demie vie d’environ 4,7 heures.

II-1. Clonage du récepteur GHSR1a

Plusieurs données montraient que les GHS agissaient par l’intermédiaire d’unrécepteur qui était différent du GHRH-R.

Le GHRP6 :
agit de façon synergique avec la GHRH sur la production de GH et sur l’accumulation d’AMPc.
• active la voie de la protéine kinase C et augmente la libération de calcium
intracellulaire alors que la GHRH active la voie de la protéine kinase A.
• induit une désensibilisation de son récepteur différente de celle induite par la GHRH
sur le GHRH-R (Parmar et al., 1999).

IV. Effets biologiques de la ghreline exogène

IV-1. Effet sur la libération de GH.

Seules les formes octanoylées sont capables de stimuler la sécrétion de GH, les formes
non octanoylées sont inactives.
La ghreline a surtout une action centrale : in vivo elle stimule la sécrétion de GH d’un facteur compris entre 20 et 50 alors qu’in vitro elle n’augmente la sécrétion de GH que d’un facteur 2.
Chez le rat, la ghreline est capable de stimuler la sécrétion d’hormone de croissance quelque soit le tonus somatostatinergique. En effet elle est efficace, d’une part, en période de sécrétion basale de GH qui correspond à un moment où le tonus somatostatinergique est élevé et en période de pic qui correspond à un moment où le tonus somatostatinergique est bas et, d’autre part, lors d’un stress à l’éther, condition qui induit une augmentation du tonus somatostatinergique chez le rat.
Ces résultats suggèrent que la ghreline est capable d’antagoniser les effets de la somatostatine, peut-être par une diminution de la libération de somatostatine.
L’action de la ghreline nécessite par ailleurs un système à GHRH intact puisqu’après
immunisation passive contre la GHRH, son action est fortement bloquée (Tannenbaum et al.,
2003).
Chez le rat, la ghreline, administrée par voie IV, stimule uniquement la sécrétion de
GH. Elle est sans effet sur les sécrétions de prolactine, d’ACTH et de leptine. Par contre injectée par voie ICV elle stimule également la sécrétion d’ACTH suggérant une action uniquement au niveau central en ce qui concerne cette hormone.

Néanmoins chez l’homme la ghreline en IV stimule aussi bien les sécrétions de GH, de prolactine et d’ACTH et la sécrétion d’ACTH est précédée d’une
augmentation d’AVP.


• Sur le système cardiovasculaire

La ghreline et les GHS ont des effets bénéfiques sur les paramètres cardiovasculaires chez le rat et chez l’humain.
Dans des modèles d’ischémie l’hexareline a un effet protecteur, elle prévient la mort cellulaire.
Ces effets sont, au moins en partie, indépendants de ceux de la GH puisqu’ils sont
observés chez le sujet hypophysectomisé.
La ghreline non octanoylée est également capable d’inhiber la mort cellulaire des
cardiomyocytes et des cellules endothéliales, elle a un effet hypotenseur au niveau du NTS.

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Infos complémentaires :


Pour ceux qui s'y perdent un peu dans les axes, rétro contrôles et autres joyeusetés, voici un schéma global endocrino : (La ghrelin, synthèse et rétro contrôle ne sont pas inclus dans le schéma)

http://www.etudiantinfirmier.com/endocrino/schema_general.pdf


Enfin, pour ceux que ça intéresse, je vais essayer de regrouper dans un petit lexique les hormones, peptides de synthèses et facteurs liés à la croissance. Il y en a beaucoup, même de plus en plus avec l'arrivé des peptides modifiés pour augmenter leur temps de vie dans l'organisme et l'on s'y perd facilement.

Lexique :

- GH (Growth Hormone) : hormone de croissance.

- GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone), somatocrinine ou encore somatolibérine : Stimule la sécrétion de l'hormone de croissance (GH).
Elle est également appelée GRF ou GHRF (Growth Hormone Releasing Factor), notamment sur le schéma (voir plus haut).

- CJC-1295 (avec DAC) : analogue de la GHRH modifié pour permettre un plus grand temps de vie dans l'organisme. GHRH = ~7 minutes. Le CJC-1295 via la technologie de DAC (Drug affinity complex) a une durée d'action de ~7 jours.

- CJC-1293 (CJC-1295 sans DAC ou modified GRF [1-29]) : Analogue de la GHRH. Représente le fragment des acides aminés 1-29 de la GHRH endogène humaine avec une substitution d'acides aminés augmentant sa demie-vie.

- Sermorelin (ou GRF [1-29]) : Fragment des acides aminés 1 à 29 de la GHRH endogène humaine sans modifications. Demie-vie très limité dans l'organisme, seulement quelques minutes. Détruit avant même d'avoir pu atteindre l'hypophyse.

- GHRP (Growth Hormone Releasing Peptide) : Peptide de synthèse stimulant la libération de l'hormone de croissance (GH).
--> GHRP-6 : Première génération de GHRP
(Ghrelex, ou [D-Lys3] GHRP-6 est une version modifiée du GHRP-6 n'entrainant pas la sensation de faim)
--> GHRP-1, GHRP-2 et Hexarelin : Seconde génération de GHRP, dont le pouvoir sécrétagogue est plus puissant.
--> Ipamorelin : Secrétagogue de dernière génération. Premier agoniste sélectif des GHRP-récepteurs.
(Il agit seulement sur la sécrétion de gh et n'élève pas les niveaux de cortisol et d'ACTH)

- Ghréline : ligand endogène des GHRP-récepteurs. En gros, c'est la version naturelle (produite dans le corps) des GHRP, peptides synthétiques.

- IGF (Insulin-Like Growth Factor) ou somatomédine : hormones peptidiques sécrétées par le foie en réponse à l'action de l'hormone de croissance (GH).
--> IGF-1 : Facteur de croissance de la famille des somatomédines libéré au niveau hépathique.
(Une version modifiée de l'IGF-1 augmentant sa demie vie dans l'organisme est nommée IGF-1 LR3)
--> IGF-2 : L'une des actions de l'IGF-2 est de capter les protéines de liaisons qui "emprisonnent" l'IGF-1 (IGFBP pour IGF Binding Protein) libérant ainsi l'IGF-1.

- MGF (Mechano Growth Factor) ou IGF-1Ec : Variante de l'IGF-1 (somatomédine c). Le MGF se lie aux récepteurs de la famille des IGF (somatomédines).
Le PEG MGF est tout simplement du MGF ayant subit une technique de "PEGylation" pour augmenter sa demie-vie dans l'organisme.

- Somatostatine aussi appelée GHIH (Growth Hormone-Inhibiting Hormone), SRIF (Somatotropin Release-Inhibiting Factor) ou encore SRIH (somatotropin release-inhibiting hormone) : Inhibe la sécrétion d'hormone de croissance (GH).



Je vais mettre à jour le lexique au fur et à mesure, il n'est pas complet. Et surtout, si une erreur s'est glissée quelque part, merci de me le dire, que je rectifie ça au plus vite.

Bonne lecture à tous !
 
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SHOGUN

SAMOURAI DE LA FONTE
MEMBRE APPROUVÉ
VÉTÉRAN
Re : Hormonologie: Sécrétines peptidiques de l’hormone de croissance (GHRP).

Merci pour l'article
 

Lefwan

Live and let live
VIP
MEMBRE APPROUVÉ
VÉTÉRAN
Re : Hormonologie: Sécrétines peptidiques de l’hormone de croissance (GHRP).

trés intéressant, merci
 

Raptor

---POULET AUX HORMONES---
Re : Hormonologie: Sécrétagogues de la GH (GHRH, GHRP et dérivés synthétiques)

De rien : )

N'hésitez pas à me dire si il manque des infos importantes dans le lexique. Je viens de le mettre encore à jours mais je n'ai pas terminé.

Et si une erreur s'est glissée quelque part, dites le moi.


Edit: Je viens de tomber sur une mine d'information concernant la gh, ses facteurs de libération et d'inhibition.

--> C'est une thèse de Philippe Zizarri pour l'université Paris XI (Faculté de médecine Paris Sud) datant de 2007 et qui s'intéresse de près aux mécanismes entourant la croissance.
Lien: http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/12/95/04/PDF/these_Philippe_Zizzari.pdf

Je crois que je suis tombé sur LE dossier le plus complet que je n'ai jamais vu à propos des mécanismes décidément complexes liés à la gh.

Néanmoins, c'est souvent très (trop ?) compliqué pour les besoins que nous avons, nous, sportifs. Mais pour ceux qui sont curieux de comprendre les mécanismes de sécrétion et d'inhibition, c'est une mine d'or.

Je vais essayer d'isoler les infos intéressantes (et il y en a !). Je les mettrais à la suite du premier post.

J'ai commencé à le lire et il y a des infos intéressantes sur l'utilisation à faire ET à ne pas faire de certains peptides.

[Edit du premier post très bientôt]
 
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TerM

MEMBRE
Re : Hormonologie: Sécrétagogues de la GH (GHRH, GHRP et dérivés synthétiques)

Moi qui cherchait des infos sur les peptides cet article est vraiment au top.
Bon d'accord j'ai du relire plusieurs fois certains paragraphes car c'est assez complexe mais ca valait le coup.
Merci pour l'article
 

maxence47

vétéran de la fonte
Membre du staff
SUPERMODO
Re : Hormonologie: Sécrétagogues de la GH (GHRH, GHRP et dérivés synthétiques)

Modération "on":

Attention aux déterrages inutiles (Juillet 2010) qui sont sanctionnés.

Pour ma part, seul le "merci pour l'article" empêche l'infraction et la sanction.
 
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