Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

Raptor

---POULET AUX HORMONES---
Bonjour à tous !
Ca faisait un petit moment que je n'avais pas posté et je souhaitais partager avec vous mes dernières recherches sur un type de produit assez intéressant destiné à l'endurance.

(Je sais que l'endurance n'est pas le sujet principal du forum, orienté body-building, d'où mon post dans la catégorie article. Je me dit qu'il est toujours intéressant de se tenir au courrant des dernières avancées en terme de dopage et de science).

Les informations présentées ici sont issues de texte que j'ai traduit moi même de différents sites/articles. Comme toujours, si il y a des erreurs, n'hésitez pas : ) Il est possible que je rajoute des choses au fur et à mesure.

Je présenterai en premier lieu le GW1516 puis AICAR. Certaines informations sont "un peu" en vrac car issues de sources différentes. J'essayerai d'agencer ça au mieux.
Bien sûr, comme toujours, il est de mise de prendre toutes ces infos avec des pincettes.

Bonne lecture !

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Le GW1516 (également écrit GW-501516 ou GSK-516)

-- Le GW1516 est une substance agoniste des récepteurs nucléaires du PPARd (PPAR delta) --

Amélioration des performances d'endurance: 70% (VS 10% pour l'EPO).

GW1516 également écrit GW-501516 est un produit de recherche développé par la société pharmaceutique GlaxoSmithKline.
Le GW1516 agit comme un modulateur et agoniste sélectif au niveau des récepteurs PPAR-delta (Peroxisome Proliferator Activated Receptor-delta) --> Action uniquement sur le R-delta !

Le GW1516 active l'enzyme AMP-K (5' adenosine monophosphate-activated protein kinase) et stimule l'absorption du glucose dans le muscle squelettique.

Il a été démontré que le GW1516 inverse certaines anomalies métaboliques, notamment chez des hommes obèses présentant un syndrome métabolique (état pré-diabétique) probablement par le fait que le GW1516 stimule l'oxydation des acides gras.

Le GW1516 est prometteur en tant que traitement de l'obésité et a été présenté un peu comme AICAR comme "de l'exercice en pillule".
Si l'on administre conjointement le GW1516 avec AICAR (un agoniste de l'AMP-kinase qui agit en synergie avec le GW1516), une augmentation significative de l'endurance physique a été démontrée lors d'études animales.

Ali and al. ont d'ailleurs écris à propos du rôle des PPARs sur le fonctionnement normal de l'organisme:
"Les peroxisome proliferator-activated receptors(PPAR) sont membres de la superfamille des récepteurs nucléaires des régulateurs de transcription des ligands-activés. Le PPAR-delta a un rôle bien établi dans le métabolisme, la cicatrisation des plaies, et l'angiogenèse. Cependant, on en sait encore peu sur sa fonction dans l'homéostasie endothéliale".

Ils en ont également déduit que les agonistes des PPAR représentent un espoir important dans le domaine de traitement des problèmes vasculaires et de leur prévention par action de résistance au stress:
"Nous avons identifié un lien important entre PPAR-delta, PGC1alpha, et l'hème oxygénase-1, démontrant que l'induction de haem oxygenase-1 joue un rôle important dans les actions cytoprotectrices des ligands PPAR-delta dans l'endothélium vasculaire.
À la lumière des effets protecteurs de l'hème oxygénase-1 contre l'athérogenèse, nous suggérons que PPAR-delta représente une cible thérapeutique potentiellement importante dans le système vasculaire."

Foreman and al. concluent que "la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse de la glande mammaire (C20) chez les souris est inhibée par l'activation des récepteurs PPAR-beta et PPAR-delta s'expliquant en partie par une augmentation de l'apoptose. Cela signifie que des traitements par agoniste des PPAR pourraient être utiles pour traiter certains types de cancers ou empêcher une rechute.


Dimoupolos and al, ont écrit:
"L'activation des Peroxisome proliferator-activated receptor-delta (PPAR-delta) augmente l'oxydation des acides gras dans le muscle squelettique et améliore l'homéostasie glucidique et la sensibilité à l'insuline d'un point de vue général.
Récemment, un agoniste des PPAR-delta, le GW1516 a montré sa capacité à améliorer la captation du glucose dans les myotubes squelettiques humains par un mécanisme AMPK-dépendant qui peut contribuer à l'amélioration de la tolérance au glucose.
Ici, nous démontrons que, si GW1516 augmente bien l'expression de PGC-1alpha et de CPT-1 et stimule l'oxydation des acides gras dans les myotubes L6, il ne parvient pas à améliorer la sensibilité à l'insuline, l'activité AMP-K ou la captation du glucose et son stockage. Nos résultats excluent le transport du glucose sarcolemme comme une cible potentielle pour l'action thérapeutique des agonistes de PPAR-delta dans le muscle squelettique."


Wang et al, ont montré que les agonistes de PPAR-delta sont des cibles intéressantes en ce qui concerne prévention de l'obésité:
"L'activation ciblée des PPAR-delta dans le tissu adipeux induit spécifiquement l'expression des gènes nécessaires à l'oxydation des acides gras et la dissipation d'énergie, ce qui entraîne à son tour l'amélioration des profils lipidiques et une adiposité réduite.
In vitro, l'activation des PPAR-delta dans les adipocytes et les cellules du muscle squelettique favorise l'oxydation des acides gras et leur utilisation.
Nos résultats suggèrent que PPAR-delta sert de régulateur généralisé de la combustion des graisses et est une cible potentielle dans le traitement de l'obésité et les troubles associés."


Narkar et al, auteurs de l'étude pionnière sur AICAR mettent en évidence quelques unes des raisons pour lesquelles le GW1516 et autres "exercice mimétics" sont souhaitables dans le traitement de certaines pathologies:

Les bienfaits de l'exercice d'endurance sur la santé générale font qu'il serait intéressant d'identifier des agents actifs par voie orale et capables d'immiter ou de potentialiser les effets de l'exercice afin de traiter des pathologies d'ordre métaboliques.
Bien que certains composés naturels comme le reseveratrol aient des activités améliorant l'endurance, leurs cibles métaboliques exactes restent inconnues.
Nous avons donc testé les effets de médicaments améliorant l'endurance par des voies spécifiques sur des souris lors d'un test de course sur tapis roulant.
Nous avons constaté que les agonistes des PPAR-beta/PPAR-delta associés à de l'entrainement augmentaient les myofibres oxydatives et l'endurance de course chez la souris adulte.
En effet, l'entrainement active les enzymes AMP-Kinase et PGC1alpha. Nous avons alors testé si AICAR (agoniste de l'AMP-K par voie orale) pouvait avoir des effets suffisant pour surmonter l'exigence de l'exercice. De manière innatendue et même chez les souris sédentaires, 4 semaines de traitement à l'AICAR seul, ont induit une augmentation de la transcription de certains gènes cibles et par ce fait, amélioré l'endurance de course de 44%.
Ces résultats démontrent que la voie AMP-Kinase / PPAR-delta peut être ciblée par des médicaments actifs par voie orale afin d'améliorer l'adaptation à l'entrainement voir même d'améliorer l'endurance sans entrainement.

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Anti-dopage, sources récentes: http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=22744519

Depuis janvier 2009, la liste des substances prohibées et méthodes de dopage établie par l'AMA (Agence Mondiale Anti-dopage) comprend de nouvelles substances dites "agonistes des peroxisome proliferator-activated-récepteurs delta (PPAR-d)".

Le GW1516 qui est classé dans cette catégorie est considéré comme une substance de dopage génétique (car modulant directement l'expression d'un gène --> Modulateur de transcription).

Le GW1516 a achevé sa phase II et IV d'essais cliniques concernant la dyslipidémie et la régulation du transport des lipoprotéines dans les conditions du syndrome métabolique. Mais il a également montré sa capacité à améliorer les performances athlétiques en raison de la régulation positive des gènes associés au métabolisme oxydatif et une préférence de substrat modifiée qui déplace la consommation énergétique des hydrates de carbone vers les lipides.

Ceci a conduit à une interdiction de cette substance dans le sport de haut niveau.

Dans un rapport récent, deux métabolites urinaires présumés du GW1516 ont été découverts. Ils pourraient servir de cibles privilégiées lors d'analyses anti-dopage.

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AICAR:

Avec la substance AICAR, des souris sédentaires ont été capables de courir plus longtemps et cela sans aucun entrainement préalable. Elles ont été capable de courir 44% de temps en plus que les souris non traitées par le médicament. En outre, les animaux avaient bénéficié des nombreux effets positifs dus à l’exercice physique.


Les résultats obtenus avec le GW1516 sont encore plus impressionnants mais les résultats ne sont obtenus que lorsque la prise est combinée avec l’exercice physique. Les souris étaient dans ce cas capable de courir 68% de temps en plus et parcouraient 70% de distances supplémentaires par rapport aux souris qui ont été traité avec un placebo.

Le rôle du gène PPAR delta
Cette équipe avait déjà été en mesure de fabriquer une souris génétiquement modifiée capable de courir une heure de plus que les souris ordinaires et baptisée de ce fait “marathon mice” (souris marathon). Ils avaient réussi à obtenir cette souris en activant en continu le PPAR delta, un gène clé dans le contrôle du métabolisme du muscle. Ils se sont donc intéressés aux substance chimiques capable d’activer ce gène comme le GW1516.

AICAR est une substance qui agit pour sa part en amont de PPAR delta. Les résultats ont donc été au delà de leurs espérances.

Source: http://vulgariz.com/medecine-sante/metabolisme-et-obesite/le-medicament-qui-remplace-lactivite-physique/

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AICAR (AminoImidazole CarboxAmide Ribonucleotide) agit comme un agoniste de l'enzyme AMP-activated protein kinase.
AMP-activated protein kinase, aussi connue sous le nom de AMPK, est une enzyme qui joue un rôle important dans l'homéostasie cellulaire et la régulation de l'énergie. AMPK agit par une multitude de voies pour finalement stimuler l'oxydation des graisses, la cétogénèse, la modulation des beta-cellules de la sécrétion d'insuline et d'autres fonctions dans le corps.
AICAR a montré sa capacité à stimuler la diffusion du glucose et à réduire le phénomène d'apoptose en réduisant les composés réactifs de l'oxygène dans les cellules.

Dans une étude avancée faite en 2008, Narkar et al de l'Institut Salk ont découvert que l'AICAR améliore sensiblement les performances de la souris dans des exercices d'endurance par la conversion des fibres musculaires rapides vers des fibres lentes à plus haut rendement énergétique et à meilleur combustion des graisses (conversion des fibres de type II vers fibres de type I).
Ils ont également constatés que AICAR et GW1516, lorsqu'ils sont administrés conjointement à des souris sédentaires, activent 40% des gènes qui ont été "mis en marche" lors du protocole "GW1516 seul + exercice".

Suite à une tempête de publicité autours de ces nouveaux produits dits "exercice en pillule", l'Agence Mondiale Anti-dopage (AMA) a référencé ces deux composés en tant que produits interdits depuis 2009. Le chercheur principal de l'étude sur AICAR coopère avec l'AMA pour mettre en place des tests détectant ce composé lors d'analyses d'urine.

AICAR possède d'autres potentiels domaines d'utilisation thérapeutiques. Des recherches ont montré que les récepteurs à l'AICAR étaient présents dans une grande variété de tissus. Bai et al ont écrit "les données montrent que AICAR-activation augmente l'activité AMPK et peut représenter une alternative prometteuse à nos approches actuelles à la suppression de l'inflammation intestinale dans les MICI."


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Rappels sur les types de fibres (simplifié):
Il existe deux types de fibres musculaires:
les fibres dites “lentes” (type I ou « rouge »), plus efficaces en métabolisme aérobie (particulièrement riches en myoglobine et en mitochondries). Ce sont les fibres de l’endurance elles sont fines et développés lors de la pratique du cyclisme ou de la course a pieds. La source d’énergie de ces types de fibres sont les réserves graisseuses.
Les autres types de fibres sont les fibres dites “rapides” (type II), plus efficaces en métabolisme anaérobie. Produisant plus de puissance pendant de courtes impulsions, elles sont plus sensibles à la fatigue. Celle-ci sont les plus volumineuses. C’est pourquoi les bodybuilders entraînent principalement les fibres rapides et réciproquement un sprinter possède un grand volume musculaire. Ces types de fibres tirent l’énergie des réserves de sucres contenus dans le muscle même.


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Liens intéressants:

Une interview à propos des activateurs des PPAR
"Propos recueillis par Gilles Goetghebuer avec la collaboration de Johan Auwerx (professeur en biologie moléculaire de l'école polytecnique fédérale de Lausanne"

http://athletics73.over-blog.com/article-les-activateurs-des-mitochondries-43747376.html


"Les activateurs pharmacologiques des PPARs, de nouvelles substances dopantes ?"
écrit par le Professeur André-Xavier BIGARD, Médecin-chercheur en Physiologie et Biologie musculaire – Centre de Recherche des Armées, Grenoble

http://www.franceolympique.com/files/File/actions/sante/documentation/2009/9ecolloque/15.pdf
 

SWAT06

NI DIEU NI MAITRE
Membre du staff
SUPERMODO
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

j'ai pas encore lu (je digere pour l'instant lol) mais comme d'hab , je te mets de la reput' pour ton travail et la valeur que tu fais prendre au forum
 

Raptor

---POULET AUX HORMONES---
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

Merci Swat !

Pour le lien et aussi pour l'intéret que tu portes à mes recherches. Ca fait plaisir et ça encourage à vouloir faire partager : )
 

saperlipopette

Banni
VÉTÉRAN
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

je ne peux pas te mettre de réput (pas vip) mais je me joints à SWAT06 pour rendre hommage à tes interventions !! trés intéressant :bowdown:
 

Raptor

---POULET AUX HORMONES---
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

Merci beaucoup.

J'ai beaucoup moins de temps cette année et je suis moins présent mais je continue de me tenir au courant et je ferai le maximum pour continuer à poster des articles de temps en temps : )
 

aloora

MEMBRE APPROUVÉ
VÉTÉRAN
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

Q'une chose à dire : bravo pour l'article, sacrées connaissances , trés bonnes recherches.
 

millesabort

réussir ou périr
MEMBRE APPROUVÉ
VÉTÉRAN
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

hello, je trouve ton post très intéressant :
même si il a un intérêt pour le gain des performances en liaison avec l'amélioration de l'endurance, je retiens surtout la possibilité qu'il offre d'inhiber la prolifération de certaines cellules cancereuse et par là offre au moins un espoir dans le traitement de la maladie même si pour l'instant il ne traite pas le cancer.
Après s'agissant d'améliorer l'endurance, je ne pense pas comme tu l'as dit que ce soit intéressant pour le bodybulder du fait de la stimulation de la conversion des fibres de type 2 vers des fibres de type 1,
tchao,
 

LORD

YOUR WORKOUT IS MY WARM UP
VIP
MEMBRE APPROUVÉ
VÉTÉRAN
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

Tres bel article.super
 

guignol

Banni
VÉTÉRAN
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

Merci pour cet article. Très intéressant !
 

nikouly

MEMBRE APPROUVÉ
VÉTÉRAN
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

je viens de m'envoyer l'article!
super intéressant, merci encore,

vu les 2 étapes que viennent de s'enquiller les coureurs du TDF, je comprends mieux, j'ai pas l'impression d'après d'autres articles que j'ai lus que ces prods soient détectables!
 

Raptor

---POULET AUX HORMONES---
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

je viens de m'envoyer l'article!
super intéressant, merci encore,

vu les 2 étapes que viennent de s'enquiller les coureurs du TDF, je comprends mieux, j'ai pas l'impression d'après d'autres articles que j'ai lus que ces prods soient détectables!
Je n'ai pas eu le temps de faire des recherches supplémentaires mais concernant le GW1516, il y aurait 2 métabolites urinaires en théorie qui pourraient être dosés pour déceler un potentiel dopage à cette substance.

J'imagine qu'il en est de même pour l'AICAR.


Petite source qui date de 2008:
Conscient de l’abus, que pourrait être fait de ces substances, par le monde sportif notamment, le Dr Evans et son équipe ont déjà mis au point un test pour détecter le GW1516 dans les urines et dans le sang. Ils sont actuellement en discussions avec l’Agence Mondial Antidopage (AMA) pour pouvoir utiliser ce test lors des grandes compétitions sportives. Le test ne sera cependant pas utilisé lors des JO de Pékin. En outre, ce test ne permet pas de détecter AICAR, or cette substance est commercialisée mais n’est pas approuvée par la FDA (Food and Drug Administration), organisme qui autoriser la commercialisation des médicaments sur le territoire des États-Unis d’Amérique.
http://vulgariz.com/medecine-sante/metabolisme-et-obesite/le-medicament-qui-remplace-lactivite-physique/
 
I

invité

Guest
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

au passage, on voit de plus en plus d'aicar fleurire sur les site de peptides comme le gw1516 mais personne n'a de protocole..... perso je serai pret a tenter l'expérience mais je trouve rien sur les dosages a prendre :mouai:
 

Raptor

---POULET AUX HORMONES---
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

au passage, on voit de plus en plus d'aicar fleurire sur les site de peptides comme le gw1516 mais personne n'a de protocole..... perso je serai pret a tenter l'expérience mais je trouve rien sur les dosages a prendre :mouai:
Euh, quel serait ton objectif en utilisant ce composé ?
Tu fais du sport d'endurance longue ? Parceque là, tu vas essentiellement convertir tes fibres vers de la fibre d'endurance et modifier ton métabolisme. Un physique en total "mutation" quoi, profiler pour faire de l'endurance pure.
Si le produit tient ses promesses sur un modèle humain, il serait surement optimale sur des distances longues comme le marathon, voir l'Ultra ou encore le cyclisme.. Cf: Tour de France <Siflotte>.

Quand je courais beaucoup de 10km, je m'étais renseigné sur les dosages et il me semble que au vu du nombre de mg/kg de PDC qu'il fallait pour avoir des résultats (proportionnellement à la posologie utilisée chez les souris de labos), ça reviendrait très chers.

D'autant plus si tu veux utiliser la synergie AICAR / GW1516.

Il faudrait que je retrouve ces données.
 

Raptor

---POULET AUX HORMONES---
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

Euh, quel serait ton objectif en utilisant ce composé ?
Tu fais du sport d'endurance longue ? Parceque là, tu vas essentiellement convertir tes fibres vers de la fibre d'endurance et modifier ton métabolisme. Un physique en total "mutation" quoi, profiler pour faire de l'endurance pure.
Si le produit tient ses promesses sur un modèle humain, il serait surement optimale sur des distances longues comme le marathon, voir l'Ultra ou encore le cyclisme.. Cf: Tour de France <Siflotte>.

Quand je courais beaucoup de 10km, je m'étais renseigné sur les dosages et il me semble que au vu du nombre de mg/kg de PDC qu'il fallait pour avoir des résultats (proportionnellement à la posologie utilisée chez les souris de labos), ça reviendrait très chers.

D'autant plus si tu veux utiliser la synergie AICAR / GW1516.

Il faudrait que je retrouve ces données.

----------------- EDIT -------------------

Je vois que les 100mg d'AICAR sont vendus entre 60 et 150$ suivant les sources, voir même 50$.
Le GW1516, lui, 150$ les 150mg, dosé à 5mg/ml.

Concernant la posologie, (pour l'AICAR ou le GW1516, ça reste confu), on entend parler de 1 à 5mg/kg de PDC/J, voir jusqu'à 10mg sur certaines boards US.

Pour quelqu'un qui pèse 70kg, ça nous fait du 70 à 350mg/J. Pas donné tout ça.
Sans compter la pureté du produit plus qu'improbable et les effets secondaires liés à ces produits dits "de recherche", donc très très peu étudiés, d'autant plus sur un modèle humain.

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Petit texte intéressant qui résume bien le principe de fonctionnement des deux substances:

AICAR and GW1516 experiments suggest that these two drugs, also called exercise in a pill, might protect against gaining weight on a high-fat diet, which might make it useful for treating obesity.

Researchers have identified two drugs, AICAR and GW1516, that mimic many of the physiological effects of exercise. The drugs increase the ability of cells to burn fat and are the first compounds that have been shown to enhance exercise endurance.

Both AICAR and GW1516 can be given orally and work by genetically reprogramming muscle fibers so they use energy better and contract repeatedly without fatigue. In laboratory experiments, mice taking the drugs ran faster and longer than normal mice on treadmill tests. Animals that were given AICAR, one of the two drugs, ran 44 percent longer than untreated animals. The second compound, GW1516, had a more dramatic impact on endurance, but only when combined with exercise.

Ronald M. Evans, the Howard Hughes Medical Institute investigator who led the study, said drugs that mimic exercise could offer potent protection against obesity and related metabolic disorders. They could also help counter the effects of devastating muscle-wasting diseases like muscular dystrophy. Evans and his colleagues, who are at the Salk Institute for Biological Studies, published their findings on July 31, 2008, in an advance online publication in the journal Cell.

Concerned about the potential for abuse of the two performance-enhancing drugs AICAR and GW1516, Evans has also developed a test to detect the substances in the blood and urine of athletes who may be looking for way to gain an edge on the competition.

In 2004, Evans and his colleagues genetically engineered mice that had altered muscle composition and enough physical endurance to run twice as far as normal mice. These “marathon mice” had an innate resistance to weight gain, even when fed a high-fat diet. “We made these mice and they had low blood sugar, they resisted weight gain, they had low fats in their blood. They were much healthier animals,” Evans said. “And when we put them on a treadmill, the engineered mice ran twice as far than normal mice - they transformed into remarkable runners.”

The scientists achieved these effects by modifying a gene called PPAR-delta, a master regulator of numerous genes. Evans and his colleagues showed that by enhancing PPAR-delta's activity, they had shifted the genetic network in muscle cells to favor burning fat over sugar as their energy source. But the effects seen in the marathon mice were caused by a genetic manipulation that was present in their bodies as their muscles were developing. Evans's group began to wonder whether they could duplicate these effects by turning on PPAR-delta in adult mice.

“We had shown that we could pre-program muscle using genetic engineering. If you express this gene while the muscle is being formed, you can increase the amount of non-fatiguing muscle fibers,” Evans says. “But what about reprogramming in an adult? When all the muscles are in place, can you give a drug that washes over the muscle for a few hours at a time and reprograms existing muscle fibers? That's a very different question.”

PPAR-delta has long been an attractive drug target because of its central role in metabolism, so Evans and his colleagues had no shortage of chemical compounds available to test. They began by testing a compound called GW1516. They treated young adult mice with the drug for five weeks. “We measured gene changes and the muscles looked like they were responding, so we knew the drug was working.”

Thus, while fully expecting the drug to dramatically increase endurance - Evans says, “There was no change at all in running performance. Nothing — not even a percent.”

Surprised by this spectacular failure, Evans and his colleagues decided to try a different approach, based on real-life experience. “If you're out of shape - and most of us are - and you want to change, you have to do some exercise. The way we reprogram muscle in adults is by training.”

So the scientists subjected two groups of mice — one that received the drug and one that did not — to interval training. The mice ran for 30 minutes on a slow treadmill five days a week for a total of four weeks. At the end of the training period, all of the mice - regardless of whether they had received GW1516 - had improved their performance. Those that had received GW1516, however, ran 68 percent longer than those that had only done the exercise training. “The dramatic effect of the drug was stunning,” Evans said.

The scientists were intrigued by this synergistic interaction and wanted to know how exercise allowed the drug to work. One possibility was an enzyme called AMP kinase (AMPK). During exercise, cells burn ATP as their primary source of energy. In the process, they create a by-product called AMP. When cells sense the presence of AMP, they activate AMPK. Activation of AMPK creates more ATP for the cell to burn. AMPK also triggers changes that lower blood sugar, sensitize cells to insulin, enable cells to burn more fat, suppress inflammation, and otherwise influence metabolic pathways. This is one reason that exercise is so beneficial.

Evans's team found that in addition to replenishing the cell's energy stores, AMPK also assists PPAR-delta in activating its gene targets. “It hops onto PPAR-delta in the nucleus and turbo-charges its transcriptional activity,” Evans explained. “We think AMPK activity is the secret to allowing PPAR-delta drugs to work.”

The critical question was whether chemical activation of AMPK is sufficient to trick the muscle into thinking it has been exercised. The second drug, called AICAR, enabled them to answer that question. AICAR mimics AMP, Evans said, “so muscle thinks it's burning fat.” The researchers were encouraged when they found that when they gave the drug to mice, they activated many of the genes in muscle that are turned on by exercise.

After four weeks of treatment with AICAR, Evans and his colleagues once again challenged sedentary mice to run on the treadmill. They found that mice that had received AICAR were able to run 44 percent longer than untreated mice. “This is a drug that is like pharmacological exercise,” Evans says. “After four weeks of receiving the drug, the mice were behaving as if they'd been exercised.” In fact, he says, those that got the drug actually ran longer and further than animals that received exercise training.

The animals receiving AICAR improved their running performance and their ability to burn fat. None of these effects, however, were as strong as they were in the animals that received both exercise and activation of PPAR-delta via GW1516.

Evans said this indicates that the benefits are likely due to collaboration between cells' AMPK and PPAR-delta signaling pathways. The team's genetic analyses supported this hypothesis; they found that AICAR and GW1516 alone activated a subset of exercise-induced genes, but activating both pathways (by combining GW1516 with exercise) activated a larger group of genes. Many of those genes regulate metabolism and muscle remodeling. Evans and his colleagues called this the “endurance gene signature.”

Like exercise, AICAR and GW1516 trigger a variety of changes that contribute to muscles cells' improved endurance and ability to burn fat. These changes include an increase in mitochondria, the structures responsible for producing energy; a shift in metabolism that takes advantage of lipids as an energy source; and an increase in blood flow, which enables the steady delivery of fat to burn. While the scientists only examined the drugs' effects on muscle cells in this study, Evans says it is likely that they confer benefits on other systems impacted by exercise, such as the heart and lungs.

Based on his group's findings, Evans is optimistic about using small molecules that mimic exercise to treat and prevent a variety of common conditions. For example, the way in which AICAR and GW1516 transformed the muscle fibers of mice suggests they might help reverse the muscle frailty associated with aging or diseases like muscular dystrophy. “We have now created the potential for a really simple intervention in an area of major health problems for which there is no intervention,” he says.

More broadly, AICAR and GW1516 could offer the benefits of exercise to people who do not get enough. “Almost no one gets the recommended 40 minutes to an hour per day of exercise,” he says. “For this group of people, if there was a way to mimic exercise, it would make the quality of exercise that they do much more efficient. This might be enough to move people out of the `danger zone' toward a lower risk, healthier set point. By intervening early, you may forestall the emergence of more serious problems.”

Evans expects these types of drugs will be attractive to a variety of individuals. “If you like exercise, you like the idea of getting more bang for your buck,” he says of GW1516. “If you don't like exercise, you love the idea of getting the benefits from a pill,” as with AICAR. So, while Evans sees tremendous opportunities for health benefits from drugs that mimic exercise, he also sees serious potential for abuse.

“Drugs that improve health are not only going to be used by people who have medical problems. They may also be used by people who are healthy - or by athletes who want an edge,” said Evans. He noted that the sports world has long been aware of his lab's work demonstrating a link between PPAR-delta and endurance. What's more, GW1516 has a relatively simple chemical structure and can be synthesized easily. Evans anticipates that athletes will seek their own sources of the drug - if they haven't already.

Concerned about the potential for abuse, Evans thought it was important to develop a test that could detect whether the drug was being used as a performance-enhancing substance. With HHMI support, his group has created a highly sensitive test that uses mass spectrometry to detect the two drugs and their metabolic by-products in the blood or urine. While the test is very reliable in mice, Evans says that further analyses are needed to ensure that it is accurate in humans. Evans, HHMI and the World Anti-Doping Agency are now working to certify the detection system and make it available in time to retroactively test athletes who compete in the 2008 Olympics

Submitted by Armen Hareyan
Source: http://www.worldclassbodybuilding.com/forums/f485/aicar-gw1516-are-an-exercise-in-pill-69778/
 
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invité

Guest
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

en faites raptor je tourne essentielemnt en séries longues pour travailler en résistance et définition. Ancien cycliste je cours maintenant minimum 20km et un jour sur deux, malgré tout celà je suis pas anorexique (cf mon avatar). Je cours quelques semi marathon ou marathon dans l'année est vais me préparer à l'ultratrail. Je cheche pas à booster mes perf pour devenir champion du monde je suis juste un simple finisher musculeux qui travail mon volume et cours des marathon en 3h15 loll :super:
 

Raptor

---POULET AUX HORMONES---
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

en faites raptor je tourne essentielemnt en séries longues pour travailler en résistance et définition. Ancien cycliste je cours maintenant minimum 20km et un jour sur deux, malgré tout celà je suis pas anorexique (cf mon avatar). Je cours quelques semi marathon ou marathon dans l'année est vais me préparer à l'ultratrail. Je cheche pas à booster mes perf pour devenir champion du monde je suis juste un simple finisher musculeux qui travail mon volume et cours des marathon en 3h15 loll :super:
Ah, je comprends bien mieux maintenant ! : )

Petit HS mais tu fais combien au 10 bornes par curiosité ?

Concernant le GW1516 et l'AICAR, je te tiendrai au courant si j'ai de nouvelles infos à leurs sujets. Et si un jour tu venais à tester l'un de ces composés (ou même les deux), surtout, fait nous part de ton feedback et de l'entrainement que tu leur a associé (ou pas concernant l'AICAR ^^).
 

nikouly

MEMBRE APPROUVÉ
VÉTÉRAN
Re : Activateurs des PPAR-delta et AMP-Kinase

en faites raptor je tourne essentielemnt en séries longues pour travailler en résistance et définition. Ancien cycliste je cours maintenant minimum 20km et un jour sur deux, malgré tout celà je suis pas anorexique (cf mon avatar). Je cours quelques semi marathon ou marathon dans l'année est vais me préparer à l'ultratrail. Je cheche pas à booster mes perf pour devenir champion du monde je suis juste un simple finisher musculeux qui travail mon volume et cours des marathon en 3h15 loll :super:
3H15 au marathon avec ton physique, respect!!!
Je suis un ancien coureurde fond (meilleure perf 2H44 à paris en 2002), et jamais réussi à allier la muscu et la cap, je pesais 55KG, j'en ai 30 de plus aujourd'hui!!!
Et dès que je recours, je me blesse.
Donc pour le cardio, je fais du vélo éliptique
Au 10 bornes, tu dois être à 38/39 min, vu ton temps sur marathon.

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